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【弁言小序】
手性化合物的创造性判断在专利审查实践中是一类较复杂的问题。手性化合物通常体现为现有已知化合物的对映异构体或其它立体异构体形式，手性化合物之间结构虽然相近，但性质可能有显著差异。在现有技术公开了化合物的消旋体而本申请要求保护其中一个对映体的情况下，本申请是否具备创造性，判断难点通常不在于现有技术整体上是否给出了手性拆分的技术启示，而在于本申请的技术效果是否预料得到。相对于消旋体来讲，手性化合物技术效果的不可预料通常体现在两个方面：一是“质”的方面，手性化合物是否具有或者产生了基于消旋体难以预期的不同类型的效果；二是“量”的方面，手性化合物在某一类型的效果上是否具有量的飞跃。
【理念阐述】
具有手性原子，即不能与自身的镜像重叠的化合物叫做手性化合物。手性化合物包括对映异构体、非对映异构体、内消旋化合物等。含有一个手性原子的化合物，对映而不重合的立体异构体互称为对映异构体；具有两个或两个以上手性中心，且没有实物与镜像关系的立体异构体互称为非对映异构体；在一个化合物的分子中，如果其中两部分含有相等数目的同一对映异构基团，并且这些基团以对称方式连接，则此化合物就不再具有旋光性，称为内消旋化合物。
《专利审查指南》中没有专门针对手性化合物创造性判断的规定，实践中依据的是《专利审查指南》第二部分第十章第6.1节涉及化合物创造性的审查原则，“判断化合物发明的创造性，需要确定要求保护的化合物与最接近现有技术化合物之间的结构差异，并基于进行这种结构改造所获得的用途和/或效果确定发明实际解决的技术问题，在此基础上，判断现有技术整体上是否给出了通过这种结构改造以解决所述技术问题的技术启示……在判断化合物创造性时，如果这种用途的改变和/或效果的改进是预料不到的，则反映了要求保护的化合物是非显而易见的，应当认可其创造性。”
根据上述规定，可以从以下几个角度多方面考察手性化合物的创造性。第一，对于手性药物而言，通常并非两种异构体均具有相同的活性，许多重要的生物学活性是通过严格的手性匹配产生分子识别而实现的。20世纪50年代，震惊世界的“反应停”事件发生，其主要原因就是未经拆分的“反应停”的右旋体有镇静作用，而左旋体对胚胎有很强的致畸作用。因此，将手性化合物拆分为不同的立体异构体，如外消旋体拆分为单一对映异构体是药物研发的基本要求。第二，拆分方法在现有技术中是否是已知的或对某一类手性化合物而言，是否为本领域技术人员所熟知。第三，手性化合物拆分后的不同立体异构体效果上的差异性虽可预期，但并不意味着对应的立体异构体化合物的创造性必定不被认可，尤其是对于多个手性中心的化合物而言。一是需判断拆分后的立体异构体是否存在“质”的改变，如（2020）最高法知行终475号一案中，基于左旋奥硝唑降低毒性的作用，认可了其在新用途方面的创造性；二是判断“量”的方面，即就已知的应用而言，改进或提升是否达到预料不到的程度。
具体地，要根据申请文件和现有技术公开的内容，判断获得相应的手性化合物是否为常规优化，制备过程中是否需要克服技术障碍。若现有技术已经披露外消旋体并提及“可能存在光学异构体”，由于目前制备手性化合物的技术已经比较成熟，大量现有技术特别是某些手性化合物领域的工具书已表明很多手性化合物可以通过常规实验获得，例如，使用手性柱法拆分手性化合物，或通过不对称催化、生物催化等化学反应制备得到手性化合物，因此拆分单一对映异构体往往被视作常规优化。此时，手性化合物的效果或用途对于创造性的认定就非常重要，应当进一步考察所述手性化合物是否具有预料不到的技术效果，从而确定其是否具备创造性。在判断是否具备预料不到的技术效果时，应当基于手性化合物自身的结构特点以及现有技术的状况出发，充分考虑本领域手性化合物发明技术效果的可预期性。一般来讲，举证手性化合物在某些方面的技术效果相对于现有技术预料不到的责任在专利申请人。
无论是获得手性化合物的手段技术指引，还是判断是否具备预料不到的技术效果，本领域技术人员从现有技术中可以获知的技术启示原则上应该是具体、明确的技术手段，而不是抽象的想法或者一般的研究方向。仅仅依据抽象的想法或者本领域的一般猜测，容易低估发明的创造性。因为那些表面上看似“显而易见”的发明事实上也可能具有创造性，因此，必须全面、谨慎、现实地评估，面对本专利实际解决的技术问题，本领域技术人员基于其所认知的现有技术整体，是否能够显而易见地得出本专利的技术方案。
以下笔者将援引一个案例阐述手性化合物发明创造性的判断。
【案例演绎】
涉案专利申请的权利要求1请求保护一种磷铂络合物，具有下式（I）所示的对映纯（1R,2R）-焦 dach-2或其药学上可接受的盐或溶剂化物。说明书公开了上述化合物对于对于不同癌细胞系，如 A2780、OVCAR-10、A549、PC-3、OVCAR-8、UMSCC10b、Panc-1、HCC1806、UMSCC10b/15S等的抑制率均有不同程度的提升。以及外消旋反-（±）-焦 dach-2与异构体（1R，2R）-焦 dach-2的活性对比。如与外消旋反-（±）-焦 dach-2在胰细胞系 Panc-1中的 IC50值18.5（μM）相比，（1R，2R）-焦 dach-2显示出1.7（μM）的 IC50值；与外消旋反-（±）-焦 dach-2在头颈癌细胞系UMSCC10b中的 IC50值8.9（μM）相比，（1R，2R）-焦 dach-2显示出0.3（μM）的 IC50值；且与外消旋反-（±）-焦 dach-2在乳癌细胞系HCC1806中的 IC50值>30（μM）相比，（1R，2R）-焦 dach-2显示出9.7（μM）的 IC50值。
驳回决定认为该权利要求1不具备创造性。理由是，对比文件1公开了一种磷铂络合物，可用于治疗对顺铂和卡铂耐药的癌症。针对人卵巢细胞系 A2780和中国卵巢细胞 CHO的实验以及针对顺铂和卡铂耐药的卵巢细胞 C30的实验表明，所述磷铂络合物适用于癌症的第一轮治疗和耐药癌症的第二轮治疗，并且对比文件1还公开了具体的磷铂络合物dach-2。本领域技术人员已知，构成dach-2外消旋体的一对对映异构体的构象分别是（1R,2R）和（1S,2S），在对比文件1己公开了 dach-2具有抗癌活性的情况下，本领域技术人员有动机分别获得构成 dach-2外消旋体的这一对对映异构体，并测定其是否也具有抗癌活性，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人认为，式（I）的对映体相对于相应的外消旋体的 IC50减少了50%以上，在某些癌细胞系中甚至减少了90%以上，式（I）的对映体在这些癌细胞系中 IC50的减少量是显著的，这种显著的减少量说明了式（I）的对映体的抗癌活性产生了出乎意料的“量”的变化。审查员的意见仅仅能够表示权利要求1中的对映体的技术效果的变化可以预期，但不能证明权利要求1中的对映体的技术效果的“量”的变化是可以预期的。
合议组认为，尽管从结构上看，对比文件1公开的 dach-2的环己烷上这两个碳原子分别与氨基相连，形成两个手性碳原子，本领域技术人员由此可以预期其至多可形成结构相似的四个手性化合物，并预期其中部分化合物可能对癌细胞具有良好的抑制率。但本领域技术人员并不能预期这些手性化合物对不同类型癌细胞是否具备活性及其抑制率的大小，尤其是，本申请式（I）的对映体化合物与对比文件1的外消旋化合物相比，对于多种不同癌细胞的抑制率提升超过50%，甚至超过90%，这是本领域技术人员基于对比文件1公开的内容，即使结合其常识也难以预期的。因此，驳回决定关于权利要求1相对于对比文件1不具备创造性的理由不成立。
该案是实践中为数不多的被认可有创造性的手性化合物发明。通过上述案例的演绎可知，对于手性化合物的权利要求，当事人举证证明与最接近的现有技术，如外消旋体化合物相比，所述手性化合物在技术效果的“质”和/或“量”的方面超出本领域技术人员的预期，对于所述手性化合物的创造性评价是至关重要的，比起单纯争辩所述手性化合物的获得存在困难或障碍，或者现有技术的教导对本领域技术人员拆分外消旋体没有明确指引等，这一举证更具说服力。（狄延鑫 任晓兰 胡杨 作者单位：国家知识产权局专利局复审和无效审理部）
（编辑：刘珊）
